晚期结直肠癌患者血清LDH水平与化疗疗效相关性研究

　[摘要] 目的 探讨血清乳酸脱氢酶（LDH）水平变化对于晚期结直肠癌治疗效果的预测意义。 方法 回顾性分析福建医科大学附属第一医院化疗科2015年1月～2016年12月有连续治疗的晚期结直肠癌患者在治疗过程中的LDH水平的变化与CEA、疗效评价之间的关系。 结果 79例患者中治疗期间出现≥1次PD的52例，52例患者中有42例LDH与疗效评价存在相关性，且差异有统计学意义（P<0.05），其中LDH高于正常者，其LDH与疗效评价的相关性更强，差异有统计学意义（P<0.05）；79例患者中，LDH有高于正常的病例其LDH与每次疗效评价相关性显著，而LDH正常病例则仅在第1次疗效评价相关，其他时间点无明确相关，差异无统计学意义（P>0.05）；Logistic回归分析发现LDH是影响疗效评价的因素，每次疗效评价与相应的LDH的数值有统计学意义（P>0.05）。 结论 血清LDH的变化可能可以提示肿瘤治疗期间疗效评价的变化，特别是LDH有高于异常的病例，LDH升高可能可以提示肿瘤进展，LDH降低又有可能提示抗肿瘤治疗有效。  　　[关键词] 血清LDH；晚期结直肠癌；疗效评价；化疗  　　[中图分类号] R735.34 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）20-07-05  　　Correlation between serum LDH level and chemotherapy efficacy in advanced colorectal cancer  　　HONG Hualan DENG Yujie SHI Xi ZHENG Min HUANG Liming TU Leihao  　　Department of Chemotherapy，the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350004，China  　　[Abstract] Objective To investigate the predictive value of serum lactate dehydrogenase （LDH） levels in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods the relationship among the advanced LDH levels of patients with rectal cancer during treatment，CEA and the curative effect evaluation were reviewed and analyzed in the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University from January 2015 to December 2016. Results There were 52 cases occurred more than 1 PD during the treatment of 79 cases，there were 42 cases of LDH in 52 patients，which were correlated with curative effect evaluation.There was significant difference （P<0.05）.79 patients，LDH was higher than that in normal cases the significant LDH and efficacy evaluation of each correlation，while LDH was only in the first normal cases of curative effect evaluation，the other time points has no clear correlation（P>0.05）；Logistic regression analysis was showed that LDH was the influencing factors of curative effect evaluation，numerical time efficacy evaluation and corresponding LDH are statistically significant（P<0.05）. Conclusion The changes of serum LDH may suggest that the tumor during the treatment efficacy evaluation，especially LDH is higher than the abnormal cases，elevated LDH may prompt tumor progression，and decrease of LDH may indicate effective anti tumor therapy.  　　[Key word] Serum LDH；Advanced colorectal cancer；Efficacy evaluation；Chemotherapy  　　結直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一，据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和死亡率均已跃居第三位[1]。20%～30%的结直肠癌患者在确诊时已为晚期，最早以IFL方案作为晚期结直肠癌一线化疗方案中位生存期约11.7个月[2]，而后随着奥沙利铂、伊立替康的出现，以FOLFOX及FOLFIRI方案互为一、二线方案中位OS可达20个月左右[3]，近年来西妥昔单抗及贝伐珠单抗的加入使得晚期结直肠癌OS达近2年[4-5]。治疗选择的多样化使得如何在治疗过程中疗效评价指导治疗的调整成为重要的课题。临床上血清LDH活性，在某一些肿瘤中LDH的高浓度存在，可能是细胞迅速增生的主要反映。故而探讨可否用LDH作为一个指标配合CEA及影像学检查来疗效评价。　1 资料与方法  　　1.1 一般资料  　　回顾性分析福建医科大学附属第一医院化疗科2015年1月～2016年12月连续治疗的符合入组条件的晚期结直肠癌患者。入组标准：（1）病理证实的原发性晚期结直肠癌；（2）选择FOLFIRI、FOLFOX方案联合或不联合安维汀、爱必妥治疗；（3）有可评价的原发灶或转移灶，影像学疗效评价次数≥2次；（4）无合并其他肿瘤。排除标准：影像学疗效评价<2次，无可评价的病灶，抽血资料不完整，合并严重感染、急性心肌梗死、心衰、肝功能异常明显。  　　1.2 研究方法  　　1.2.1 治疗方法 FOLFOX及FOLFIRI方案互为一、二线方案，联合或不联合安维汀或者爱必妥。  　　1.2.2 试剂和仪器 LDH测定使用ADVIA2000仪器及配套试剂。CEA测定使用E601-1仪器及配套试剂。正常参考值：LDH：109～245U/L，CEA：0～4.7ng/mL（未吸烟者），0～5.5ng/mL（吸烟者）。  　　1.2.3 观察指标 每个患者每个周期治疗前后LDH、CEA水平，以及治疗期间影像学疗效评价（采用FOLFIRI或FOLFOX化疗期间一般每3个周期复查影像学疗效评价），以实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1评价近期疗效，部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）为有效和疾病进展（PD）。  　　1.3 统计学处理  　　治疗前LDH、CEA分别为L0、C0，分别计算各病例治疗后Ln/L0、Cn/0，并设L0、C0为1。应用spss 24统计软件，采用Pearson Correlation Coefficent分析每个病人LDH和疗效评价、CEA和疗效评价以及LDH和CEA之间的相关性，同时用此方法分析Ln/L0与Cn/C0之间的关系，并取有疗效评价的如L3/L0、L6/L0、L9/L0与此类推与疗效评价之间的关系，最后以性别、年龄、肿瘤部位、病例、及各次疗效评价时的LDH、CEA为协变量，疗效评价为因变量做Logisitc回归分析。  　　2 结果  　　2.1 入组病例一般特点  　　总共入组79例，其中男49例，女30例；治疗期间出现≥1次PD的52例，余27例均疗效评价PR或者SD；治疗期间不论前后有出现LDH高于正常者（>245U/L）47例，其中43例在治疗期间≥1次出现PD，余32例LDH均为正常（109 ～ 245U/L）。  　　2.2 Ln/L0、Cn/C0治疗过程中的变化趋势  　　绘制线图可以很直观的看出Ln/L0、Cn/C0在整个治疗过程中变化趋势相仿，且Ln/L0、Cn/C0的变化趋势也同肿瘤大小的变化趋势相仿，腫瘤逐渐进展的同时LDH、CEA也升高。见图1。  　　2.3 LDH及CEA有疗效的相关性  　　在治疗期间有出现肿瘤进展的52例病例中，分别做各个病例LDH与疗效评价、CEA与疗效评价、LDH与CEA之间的相关性分析，52例患者中有42例LDH与疗效评价相关（r=0.56，P=0.023），计算P值均值为0.04115<0.05，中位数为0.007<0.05，考虑差异有统计学意义，其中LDH高于正常者，其LDH与疗效评价的相关性更强，P值0.000<0.01，见表1。  　　2.4 单因素分析LDH与临床疗效  　　根据上述分析方法考虑在治疗过程中出现进展的病例中，大部分病例有出现LDH高于正常的情况，且LDH高于正常的病例其LDH与疗效评价的相关性更强，故以LDH正常与否分组来分析Ln/L0与Cn/C0、疗效评价之间的关系，因入组病例每3个周期疗效评价1次，故取有疗效评价的如L3/L0、L6/L0、L9/L0、L12/L0、L15/L0（表2）与C3/C0、C6/C0、C9/C0、C12/C0、C15/C0以及疗效评价之间的关系（表3）。  　　2.5 多因素Logisitc回归分析LDH与临床疗效  　　LDH异常可能是提示肿瘤进展的一个因素，故以性别、年龄、肿瘤部位、病例、及各次疗效评价时的LDH、CEA为协变量，疗效评价为因变量做Logisitc回归分析。结果显示性别、年龄、发病部位、病理对影响疗效评价差异无统计学意义（P>0.05），而LDH则是影响疗效评价的因素，每次疗效评价与相应的LDH的数值差异有统计学意义（P<0.05）。  　　3 讨论  　　LDH检验获取方便，对于临床实际工作有一定的参考价值。目前已有多项研究证实，LDH与多种肿瘤的预后具有相关性[6-9]，对于晚期结直肠癌，亦有多项研究证实高水平LDH可能可以提示预后较差[10-11]，而早期可手术切除的结直肠癌，LDH并非一个有用的预后因素[12]。正常情况下，人体LDH水平较低，当在肿瘤等病理状态下细胞发生代谢紊乱，LDH释放入血，血清中含量大幅增加，因此理论上LDH可反映肿瘤负荷的大小，可能对肿瘤的疗效和预后的判断具有重要意义。肿瘤负荷是评价癌症病人预后的另外一个重要因素[13-14]，故而考虑晚期结直肠癌治疗过程出现LDH升高是否可提示肿瘤负荷增加、疗效评价进展，因此本研究重点分析晚期结直肠癌治疗期间LDH与疗效评价的关系，是否LDH升高提示肿瘤进展，为临床诊治方案调整提供更多的参考。  　　本研究发现，在肿瘤有出现进展的病例中，有42例LDH与疗效评价相关性分析P值<0.05，其中LDH高于正常者，其LDH与疗效评价的相关性更强。LDH有高于正常的病例其LDH与每次疗效评价相关性显著，而LDH正常病例则仅在第1次疗效评价相关，其他时间点无明确相关。Logistic回归分析发现性别、年龄、发病部位、病理对影响疗效评价差异无统计学意义，而LDH则是影响疗效评价的因素，每次疗效评价与相应的LDH的数值有显著统计学意义。我们认为血清LDH的变化可能可以提示肿瘤治疗期间疗效评价的变化，特别是LDH有高于异常的病例，LDH升高可能可以提示肿瘤进展，LDH降低又有可能提示抗肿瘤治疗有效。血清LDH作为晚期结直肠癌在治疗期间明确治疗效果具有一定的参考意义，特别是当出现LDH异常的情况，LDH可以作为CEA、影像学评价晚期结直肠癌治疗效果很好的补充，并且血清LDH检测方便，有利于在临床工作中获得及时、准确的结果，因此在晚期结直肠晚期的诊疗过程中，我们应更加重视LDH检测的价值。　[参考文献]  　　[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.  　　[2] Thirion P，Michiels S，Pignon JP，et al.Modulation of fluorouracil by 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